早発型FGR（胎児発育不全）における分娩時期の決定基準を検証した数少ないRCTの一つ、TRUFFLE試験（Lees CC, et al. Lancet 2015;385:2162-72）を実臨床で使える形にまとめました。
本記事はFGR全般の基礎知識を前提としています。定義・原因・胎児well-being評価の全体像は胎児発育不全（FGR）のまとめ記事を先にご覧ください。また、一般の方向けにやさしく解説した記事はこちら（産婦人科Dr.ずーの女性応援部屋）をご覧ください。
1. この試験が考案された背景
早発型FGRにおいて「いつ、どの所見をもって分娩を決定するか」には、これまでコンセンサスが存在しなかった。研究開始前のシステマティックレビューでも、妊娠36週未満のFGRにおける分娩時期を検証したRCTはGRIT試験ただ1件のみであった。GRIT試験は、担当医が分娩時期について「どちらでもよい（equipoise）」と判断した症例を、早期分娩群と待機群にベイズ流デザインで割り付けたが、短期・長期のいずれの予後にも差を認めず、具体的な分娩基準についての示唆は得られなかった。
一方、早発型FGRの重症例では、臍帯動脈（UA）ドプラ異常に続いて静脈管（DV）ドプラ異常が出現することが知られており、後方視的研究ではDVドプラ異常（特にpulsatility index高値）が新生児予後を最も鋭敏に判別する指標であると報告されていた。そこで研究グループは、「DVドプラ波形の変化を、CTG（分娩監視装置）のshort-term variability（STV）単独に代わる分娩指標として使えるのではないか」という仮説を検証するため、3群比較のRCTを計画した。これがTRUFFLE試験（Trial of Randomized Umbilical and Fetal Flow in Europe）である。
2. 試験概要
対象
- 欧州5か国（ドイツ・イタリア・オランダ・オーストリア・英国）20施設の前方視的多施設共同RCT、単胎妊娠26〜32週未満の早発型FGR503例
- FGRの定義：胎児腹囲（AC）が10パーセンタイル未満かつUAドプラのpulsatility index（PI）が95パーセンタイル超（拡張末期血流の途絶・逆流の有無は問わない）
- 推定体重500g超、登録時点でDV-PIは95パーセンタイル未満（正常）、STVも週数別基準値以上（26.0〜28.9週で3.5ms超、29.0〜31.9週で4ms超）
試験デザイン（3群比較）
| 群 | 分娩の指標 |
|---|---|
| CTG STV群（166例） | STV低下（26.0〜28.9週で3.5ms未満、29週以降で4ms未満）で分娩 |
| DV p95群（167例） | DVドプラの早期変化（PIが95パーセンタイル超）で分娩 |
| DV no A群（170例） | DVドプラの後期変化（心房収縮期のa波が基線以下＝消失または逆流）で分娩 |
【用語メモ】STVとDV-PIの「p95」とは
STV（short-term variability）は、CTGをコンピューター解析（本試験ではDawes-Redmanアルゴリズム）して算出する「心拍数の細かい拍動ごとの変動幅」。低酸素・アシデミアが進行すると低下する。胎児の自律神経系は妊娠週数とともに発達し、健常胎児でもSTVの正常値自体が週数とともに上昇するため、「異常」とみなす閾値も週数が進むほど高く設定される（26.0〜28.9週で3.5ms未満、29週以降は4ms未満）。単純な絶対値ではなく、その週数における相対的な低下を見ている。
DV-PI（静脈管の拍動係数）の「p95」とは、その週数における正常範囲の上限（95パーセンタイル値）のこと。PI値の上昇は静脈管の血流抵抗が高まっている＝胎盤機能不全により右心系への負荷が増しているサインで、「PIが95パーセンタイルを超える」とはまだ順行性の血流はあるが明らかに異常域に入った状態を指す（＝早期変化）。これに対し「DV no A」は、静脈管の血流波形のa波（心房収縮期の血流）が消失・逆流する、心周期の一瞬でも血流が完全に途絶える、より進行した異常を指す（＝後期変化）。
3群すべてに週1回以上のUAドプラ・CTGを実施（頻度は施設判断でこれ以上も可）。異常値は24時間後の再検で確認する。
【用語メモ】セーフティネット基準
割り付け群にかかわらず、全患者に共通する「絶対的分娩基準」が設定されていた：STVが26.0〜28.9週で2.6ms未満、29.0〜32.0週で3ms未満、またはSTV値にかかわらず反復する持続的な遅発一過性徐脈。これはCTG STV群の分娩基準（3.5ms／4ms）よりも厳しい（低い）値に設定されており、DV群であっても急激な悪化があれば安全に介入できる仕組みになっている。実際にこのセーフティネットが使われた割合は、DV no A群33％、DV p95群23％、CTG STV群15％で、割り付けにかかわらず全体の一定割合はこの共通基準で分娩している。
妊娠32週以降は各施設のローカル基準（CTG異常・STV低下・UA-PI高値・UA-AREDVなど）に基づいて分娩時期を決定し、DVドプラは判断材料から外れる。ステロイドはベタメタゾン12mgを24時間空けて2回筋注するプロトコルで統一。主要評価項目は、早産による補正を行った2歳時点での「脳性麻痺・神経感覚障害・Bayley III発達スコア85未満のいずれもなく生存」である。
サンプルサイズは、対照群の50％から介入群66.6％への改善を検出力80％・有意水準5％で検出するために各群150例（合計450例）が必要と算出された。
3. 結果
背景データ
3群間で母体年齢・BMI・高血圧合併症の有無・登録時週数（中央値29.1週）・推定体重（平均881g）などの背景に有意差はなかった。分娩までの期間（中央値8日）も群間で差はなく、「一方の群だけ分娩を大きく遅らせた」わけではないことが確認されている。分娩時週数の中央値は30.7週、平均出生体重は1019gだった。
主要評価項目（複合アウトカム）
「神経障害なく生存」の割合そのものには、統計学的な有意差はなかった。
- CTG STV群：77％（144例中111例）
- DV p95群：84％（142例中119例）
- DV no A群：85％（157例中133例）
- （p trend＝0.09、有意差なし）
興味深い内訳：死亡と神経障害の方向性が逆転していた
この複合アウトカムを死亡と神経障害に分解すると、対照的な結果が見えてくる。
- 胎児死亡：CTG STV群1％ → DV p95群2％ → DV no A群4％と、後期の指標を待つ群ほどわずかに（有意差なしだが）増加傾向
- 生存児における神経障害：CTG STV群15％ → DV p95群9％ → DV no A群5％と、後期の指標を待つ群ほど有意に減少（p trend＝0.004）。DV no A群 vs CTG STV群の直接比較でもp＝0.005
【用語メモ】なぜ主要評価項目は「有意差なし」なのに注目される試験なのか
主要評価項目（死亡＋神経障害の複合）は有意差がなかったが、これは「わずかな胎児死亡の増加」と「生存児の神経障害の大幅な減少」という相反する2つの効果が複合アウトカムの中で相殺し合ったためである。むしろ「生存できた児に限れば、後期のDV変化を待った方が神経学的に良好」という知見こそが、この試験の重要な臨床的メッセージとして解釈されている。
短期予後・その他の結果
- 全体の生存退院率：92％／2歳まで生存：92％／重症新生児合併症なく生存：69％（いずれも群間差なし）
- 短期新生児合併症（人工換気、慢性肺疾患、重症脳室内出血、壊死性腸炎、敗血症など）の頻度に群間で差はなかった
- 2歳時のBayley III認知スコアは3群とも平均99前後（標準集団平均100相当）
- 脳性麻痺（GMFCS＞1）：CTG STV群4％、DV p95群1％、DV no A群0％
研究開始前の想定より予後は全体的に良好であり、著者らはこれを「明確な登録基準・セーフティネット基準に基づく頻回なモニタリング体制」によるものと考察している。
4. この結果をもとにした実臨床での考え方
- 「セーフティネット基準（CTGの重症な悪化）が先に発動しない限り、DVドプラの後期変化（a波の消失・逆流）まで待って分娩する」戦略は、CTG STVのみで分娩を決定するより、生存児の神経学的予後を改善しうる。ただし、わずかながら胎児死亡が増える可能性があるため、必ずセーフティネット基準を並行して設定する必要がある
- 本試験の対象はDV-PIが登録時点で正常な、比較的早期の早発型FGRであり、既にDV異常が出現している症例やより進行した病態には、そのまま外挿できない
- 単一のドプラ指標だけで分娩を決めるのではなく、週1回以上のCTG・UAドプラによる頻回な評価と、明確なセーフティネット基準の併用が、良好な予後（本試験全体で92％が退院まで生存）を支えた重要な要素と考えられる
- GRIT試験（担当医の裁量による「どちらでもよい」症例を対象とした試験）とは異なり、明確な登録・分娩基準を用いたことで、より均質な集団・解釈しやすい結果が得られた点も、本試験のデザイン上の意義として重要
5. GRIT試験との比較
FGRの分娩時期を検証したRCTは、TRUFFLE試験以前にはGRIT試験のみだった。両者は似たような症例数（500例規模）を集めたが、デザインは大きく異なる。
| GRIT試験 | TRUFFLE試験 | |
|---|---|---|
| 登録基準 | 担当医が分娩時期に「どちらでもよい」と判断した症例（ベイズ流デザイン） | AC＜10パーセンタイル＋UA-PI＞95パーセンタイルという明確な基準 |
| 分娩の指標 | 臨床判断（早期分娩 vs 待機） | CTG STV／DV早期変化／DV後期変化という明確な3基準 |
| 結果 | 2歳時点・就学時点とも群間差なし、具体的な指針は得られず | 複合主要評価項目は差なしだが、生存児の神経障害はDV後期変化を待った群で有意に減少 |
TRUFFLE試験は、GRIT試験より明確な基準で症例を均質化し、より低い週数（早発型FGRの中でも特に判断が難しい26〜32週）をターゲットにしたことで、GRIT試験では得られなかった「分娩指標として何を使うべきか」についての具体的な示唆を提供した点で重要である。
参考文献
- Lees CC, Marlow N, van Wassenaer-Leemhuis A, et al. 2 year neurodevelopmental and intermediate perinatal outcomes in infants with very preterm fetal growth restriction (TRUFFLE): a randomised trial. Lancet. 2015;385(9983):2162-72.
- Thornton JG, Hornbuckle J, Vail A, et al. Infant wellbeing at 2 years of age in the Growth Restriction Intervention Trial (GRIT): multicentred randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9433):513-20.
重要な注意：本記事はAIの支援を得て原著論文を要約したまとめノートです。本試験は妊娠26〜32週・登録時DV正常という限定された対象を扱ったRCTであり、全てのFGR症例にそのまま適用できるものではありません。実臨床での運用前には必ず原著論文および最新のガイドライン（ISUOG・FIGO・SMFM等）を確認し、執筆者ご自身の目で最終確認をお願いします。
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