治療関連MDS｜婦人科医が知っておきたいリスクと血液検査の見方

化学療法や放射線療法の後に、血球減少が続くことがあります。一時的な治療の影響に加え、治療関連MDSを含む骨髄疾患も鑑別に入ります。血算の推移を確認し、栄養欠乏や薬剤など、他の原因も評価することが大切です。

この記事では、治療関連MDSの診断と分類、関連するリスク、治療の基本を整理します。婦人科がんの治療後に注意したい、血液検査の変化も解説します。公開文献に基づく一般的な解説であり、個人の発症原因を判断するものではありません。

【この記事の要点】

化学療法や放射線療法の後に、治療関連MDSが診断されることがある。発症までの期間には幅があり、治療歴だけで個別の原因は特定できない。
卵巣癌の症例対照研究では、プラチナ製剤の累積投与量と、MDSを含む二次性白血病のリスクに関連が認められた。相対リスクと発症率を区別して読む。
WHO分類・ICC分類は病型分類、IPSS-Rは予後のリスク評価であり、役割が異なる。
同種造血幹細胞移植は、根治をめざせる治療である。適応は、MDSのリスク、原病の状態、全身状態などから個別に判断する。
持続する血球減少や原因不明のMCV上昇では、経時的な変化と他の原因を確認する。血球減少の持続・進行などに応じて、血液内科に相談する。

【MDSの基本：診断のポイント】

MDSとは

MDSは、造血細胞のクローン性異常を背景とする骨髄系腫瘍です。無効造血、血球減少、形態学的異形成などを特徴とします。急性骨髄性白血病（AML）へ進展するリスクは、病型や遺伝学的所見などによって異なります。

高齢者に多く、化学療法や放射線療法の後に診断される場合もあります。日本語では、骨髄異形成症候群という名称が広く使われています。WHO第5版では、英語名がmyelodysplastic syndromesからmyelodysplastic neoplasmsに変更されています（Khoury 2022）。

診断の要素

項目	内容
血球減少	1系統または複数系統の血球減少。栄養欠乏、薬剤、感染症など、他の原因も検討する。
血球形態異常	好中球系：偽ペルゲル核異常、顆粒の減少など。赤芽球系：多核、巨赤芽球様変化、核間クロマチン橋、環状鉄芽球など。巨核球系：微小巨核球、分離多核など。血小板では巨大血小板などを認めることがある。
クローン性染色体異常	異数性や欠失などを認めることがある。形態、芽球割合、遺伝子所見と合わせて評価する。
骨髄の細胞密度	正形成〜過形成が多いが、低形成を示す場合もある。
芽球の割合	末梢血・骨髄の芽球割合を評価する。遺伝学的所見による例外があり、芽球割合だけでは病型を決められない。

形態異常やクローン性異常は、他の検査結果と合わせて解釈します。個々の形態所見や遺伝子変異があるだけで、MDSと診断できるわけではありません。血球減少を来す他の疾患を検討し、骨髄検査などを含めて総合的に判断します。

WHO第5版のMDS-IB2では、骨髄芽球10〜19%、または末梢血芽球5〜19%、あるいはAuer小体の存在が基準となります。ICC 2022では、成人で末梢血または骨髄芽球10〜19%を示す場合、MDS/AMLに該当し得ます。ただし、いずれもAMLを規定する遺伝学的所見などを考慮して分類します。MDS/AMLという名称は、AMLの確定診断と同義ではありません（Khoury 2022、Arber 2022）。

WHO・ICC・IPSS-Rの役割

体系	役割
WHO第5版	形態学的・遺伝学的所見などに基づく病型分類。
ICC 2022	WHOとは別の分類体系。病型名や芽球の基準などに違いがある。
IPSS-R	予後のリスク評価。染色体所見、骨髄芽球割合、ヘモグロビン値、血小板数、好中球絶対数の5項目を点数化する。

WHO・ICCは「どの病型か」、IPSS-Rは「予後のリスクはどの程度か」を整理します。WHOの「post cytotoxic therapy」とICCの「therapy-related」は、治療歴を踏まえて診断に付記する表記です。特定の薬剤が、個人の発症原因だったことを証明するものではありません。

IPSS-Rは、未治療の一次性MDSの成人を対象に開発されました。治療関連MDSでも、予後の層別化に有用であると報告されています。ただし、原病の状態なども含め、総合的に評価する必要があります（Greenberg 2012、Kuendgen 2021）。

診断結果を読むときの注意点

分類に用いる骨髄芽球割合は、形態学的評価を確認します。フローサイトメトリーの値を、骨髄塗抹で数えた値と、そのまま置き換えることはできません。
CD34、HLA-DR、CD38、TdTなどの免疫表現型だけでは、病型を決められません。骨髄の形態、芽球割合、染色体・遺伝子の検査を合わせて判断します。

【治療関連骨髄性腫瘍：2つのタイプ】

治療関連骨髄性腫瘍では、従来、治療歴と臨床像から典型的なパターンが整理されてきました。以下は、WHO・ICCの正式な二分類ではありません。複数の治療が行われることも多く、すべての患者さんを明確に二分できるわけではありません。

項目	アルキル化薬・プラチナ製剤などに関連するパターン	トポイソメラーゼII阻害薬に関連するパターン
代表的な薬	シクロホスファミド、カルボプラチン	エトポシド、アントラサイクリン系薬
発症まで	比較的長い潜伏期間をとることが多い	比較的短い潜伏期間で発症することが多い
発症の形	MDSとして発症する、またはMDS期を経てAMLに進展することが多い	明らかなMDS期を経ず、AMLとして発症することが多い
染色体・遺伝子	−5/del(5q)、−7/del(7q)、TP53変異など	KMT2A再構成など

プラチナ製剤は、薬剤分類上、アルキル化薬そのものではありません。この表は、治療歴と関連する臨床像の傾向を示しています。原因薬剤を特定するための診断基準ではなく、形態学的・遺伝学的所見と合わせて評価します。

婦人科診療で関連する治療

治療	使う場面	注意点
プラチナ製剤（カルボプラチン、シスプラチン）	カルボプラチンは卵巣癌・子宮体癌のTC療法など。シスプラチンは子宮頸癌の化学放射線療法など。	累積投与量と二次性白血病のリスクの関連が、卵巣癌を対象とした研究で報告されている（Travis 1999）。
アルキル化薬（シクロホスファミドなど）	一部のレジメン	治療関連MDS/AMLとの関連が知られている。
トポイソメラーゼII阻害薬（エトポシド、ドキソルビシンなど）	一部のレジメン	明らかなMDS期を経ないAMLとの関連が知られている。トポテカンはトポイソメラーゼI阻害薬であり、この群には含まれない。
PARP阻害薬（オラパリブ、ニラパリブなど）	卵巣癌の維持療法	MDS/AMLの発生が報告されている。前治療や患者背景も考慮し、個別の発症を単一薬剤に帰属しない。
放射線治療	骨盤・傍大動脈領域など	放射線治療歴とクローン造血との関連が報告されている。ただし、骨盤照射後のMDS発症率を直接示す研究ではない（Coombs 2017）。

【治療関連MDSのリスクをどう考えるか】

① プラチナ製剤の累積投与量

Travisらの症例対照研究は、1980〜1993年に浸潤性卵巣癌と診断された28,971人を基盤としています。二次性白血病などを発症した96人と、対照272人を比較しました。96人全員がプラチナ製剤の投与を受けていたわけではありません。

原著では、MDSを含む複数の診断を、便宜的に「白血病」と総称しています。以下の数値は、MDS単独の発症率ではありません。また、現在のTC療法を受けた個人の発症確率を、直接示すものでもありません。

プラチナ併用化学療法を受けた女性での白血病の相対リスクは、4.0（95%信頼区間1.4〜11.4）でした。カルボプラチンは6.5（1.2〜36.6）、シスプラチンは3.3（1.1〜9.4）でした。
累積投与量との用量反応関係が認められました。シスプラチン換算1,000 mg以上の区分では、相対リスクは7.6でした。
著者らは、当時の進行卵巣癌治療の効果を踏まえ、治療のベネフィットが白血病の過剰リスクを上回ると結論しました。

この結果を読むときは、次の点に注意が必要です。

対象は卵巣癌であり、診断時期は1980〜1993年です。他の婦人科がんや現在の治療に、そのまま当てはめることはできません。
7.6は相対リスクであり、発症率そのものではありません。用量反応解析では、アルキル化薬・プラチナ製剤の投与を受けていない群が比較対象です。
カルボプラチンの累積量は4で割り、シスプラチン換算で比較しています。これは研究上の換算であり、個人の発症確率を計算する方法ではありません。
薬剤ごとの相対リスクの大小だけで、カルボプラチンとシスプラチンのリスク差は断定できません。
最高用量区分の相対リスクを、さらに多い投与量へ比例させて外挿することはできません。
集団で認められた関連から、個人の発症原因を特定することはできません。

② 骨盤部への放射線照射

成人では、骨盤に造血骨髄が多く含まれます。Coombsらは、非血液悪性腫瘍患者で、放射線治療歴とクローン造血との関連を報告しました。ただし、骨盤照射に限定した研究ではありません。

クローン造血とMDS発症は、異なる転帰です。この研究から、骨盤照射後のMDS発症率を直接推定することはできません。治療後にMDSが診断されたという時間的な前後関係だけで、放射線を個別の発症原因と断定することもできません。

③ クローン選択

造血幹細胞には、加齢などに伴い、遺伝子変異を持つ細胞が生じることがあります。同じ細胞に由来する細胞集団が「クローン」です。抗がん薬や放射線による治療下では、生き残りやすいクローンが相対的に増えることがあります。この過程を「クローン選択」と呼びます。

Wongら（Nature 2015）

治療関連AML/MDSの4例で、診断時のTP53変異が、診断の3〜6年前の血液・骨髄にも低頻度で検出されました。うち2例では、化学療法前の検体から検出されています。マウス実験では、Tp53を片アレル欠失した造血幹・前駆細胞が、化学療法後に優先的に増えました。これらは、既存のTP53異常クローンが治療後に選択されるモデルを支持します。

Coombsら（Cell Stem Cell 2017）

非血液悪性腫瘍患者8,810人の解析では、クローン造血が25%に認められました。PPM1DとTP53の変異は、化学療法歴と関連していました。この25%はクローン造血が検出された割合であり、MDS/AMLの発症率ではありません。また、治療歴との関連だけで、個々のクローンが増えた過程を直接証明できるわけではありません。

これらの結果は、治療に伴うクローン選択が発症に関与する可能性を支持しています。ただし、すべての治療関連MDSを同じ機序で説明できるわけではありません。診断時のTP53変異だけから、その変異が治療前から存在したかどうかを判断することもできません。

【治療の基本】

基本の考え方

リスク評価： IPSS-Rなどによる疾患リスクに、年齢、全身状態、併存疾患、原病の状態、患者さんの希望を合わせて考えます。旧IPSSのLow/Intermediate-1、Intermediate-2/Highは、IPSS-Rのカテゴリーと同一ではありません。低リスク・高リスクという表記では、用いた評価体系を確認します。
低リスクMDS： 血球減少の程度や経過、症状などに応じて、経過観察を選ぶ場合があります。輸血などの支持療法に加え、病型や状態に応じて薬物療法を検討します。鉄キレート療法は、輸血後鉄過剰症などを評価して適応を判断します。
高リスクMDS： 同種造血幹細胞移植の適応を検討します。移植が適さない場合などには、アザシチジンを含む治療を検討します。
同種造血幹細胞移植： 根治をめざせる治療です。適応や時期は、MDSのリスク、原病の状態、全身状態などから個別に判断します。

ここでは、治療の概要にとどめます。治療関連MDSでも、治療歴だけで方針が決まるわけではありません。実際の治療は、最新の診療指針と電子添文を参照し、血液内科で検討します。

【婦人科医として学べること】

① 治療のベネフィットと長期的なリスクを考える

がん治療では、原病に対する効果と、有害事象や長期的なリスクを合わせて考えます。治療関連骨髄性腫瘍も、認識しておきたいリスクの一つです。治療方針は、病勢、治療反応、全身状態、代替治療などを踏まえて検討します。

治療のベネフィットとリスクのバランスは、患者さんの状況によって異なります。集団で得られた相対リスクを、そのまま個人の発症確率に置き換えることはできません。観察研究の結果だけから、個人の発症原因や治療選択を決めることもできません。

② 定期フォロー中の血液検査を見逃さない

白血球減少だけでなく、貧血や血小板減少の持続・進行にも注意します。治療前からの血算と比較し、経時的な変化を確認します。
原因不明のMCV上昇では、血球減少の有無や他の検査所見も確認します。ビタミンB12・葉酸の不足、肝疾患、甲状腺機能低下、薬剤なども鑑別に入れます。
血球減少やMCV上昇だけで、MDSとは診断できません。治療の影響、他の原因、持続期間や進行の程度を踏まえ、必要に応じて血液内科に相談します。
治療終了後も、原病のフォローや使用薬剤に応じて血液検査の推移を確認します。治療関連MDSは、治療後数年たってから診断される場合もあります。

③ 原病の状態を血液内科と共有する

治療関連MDSで根治をめざせる治療は、同種造血幹細胞移植です。原病の活動性は、移植の適応判断に大きく影響します。全身状態なども含めて個別に検討するため、婦人科では原病の状態と今後の治療見通しを共有することが重要です。

【押さえるべきポイント】

化学療法や放射線療法の後に、治療関連MDSが診断されることがある。治療歴だけで、個別の発症原因を特定することはできない。
卵巣癌の研究では、プラチナ製剤の累積投与量と、MDSを含む二次性白血病のリスクに関連が認められた。相対リスクと発症率を区別し、治療のベネフィットと合わせて考える。
WHO・ICCは病型分類、IPSS-Rは予後のリスク評価である。芽球割合に加え、遺伝学的所見なども確認する。
骨髄芽球割合は、フローサイトメトリーの値と形態学的評価を区別する。免疫表現型の所見だけでは、病型を決められない。
治療後の血球減少や原因不明のMCV上昇では、経時的な変化と他の原因を確認する。血球減少の持続・進行などに応じて、血液内科に相談する。
MDSの治療方針は、疾患のリスク、原病の状態、全身状態などを踏まえて個別に判断する。

参考文献

Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, et al. Risk of leukemia after platinum-based chemotherapy for ovarian cancer. N Engl J Med 1999;340:351-357. doi:10.1056/NEJM199902043400504.
Wong TN, Ramsingh G, Young AL, et al. Role of TP53 mutations in the origin and evolution of therapy-related acute myeloid leukaemia. Nature 2015;518:552-555. doi:10.1038/nature13968.
Coombs CC, Zehir A, Devlin SM, et al. Therapy-related clonal hematopoiesis in patients with non-hematologic cancers is common and associated with adverse clinical outcomes. Cell Stem Cell 2017;21:374-382. doi:10.1016/j.stem.2017.07.010.
Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia 2022;36:1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022;140:1200-1228. doi:10.1182/blood.2022015850.
Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012;120:2454-2465. doi:10.1182/blood-2012-03-420489.
Kuendgen A, Nomdedeu M, Tuechler H, et al. Therapy-related myelodysplastic syndromes deserve specific diagnostic sub-classification and risk-stratification—an approach to classification of patients with t-MDS. Leukemia 2021;35:835-849. doi:10.1038/s41375-020-0917-7.
日本血液学会．造血器腫瘍診療ガイドライン第3.1版（2024年版）公開版「骨髄異形成症候群」．公開Web版．

免責

この記事は、公開文献に基づき、AIの補助を受けて作成した一般的な医学解説です。個人の発症原因や、個別の治療方針を判断するものではありません。実際の診療では最新の一次資料を確認し、患者さんの状態に応じて判断してください。